[비즈한국] Ngày 22, tại Trung tâm V-Cell, tầng 11 trụ sở chính của ViGenCell ở Geumcheon-gu, Seoul. Qua lớp kính quan sát bằng kính cường lực, các nhân viên đang đóng gói tế bào vào những túi dịch truyền nhỏ. Thứ nằm trên bàn làm việc chính là 'VT-EBV-N', loại tế bào T đặc hiệu kháng nguyên có nguồn gốc từ máu tự thân, được tạo ra từ mẫu máu lấy từ bệnh nhân đầu tiên áp dụng kế hoạch điều trị y học tái tạo tiên tiến tại Hàn Quốc.
“Thứ mà quý vị đang thấy chính là quy trình đóng gói sản phẩm tế bào miễn dịch hoàn chỉnh cho bệnh nhân đầu tiên được điều trị theo Luật Y học tái tạo tiên tiến.”
Cùng với lời giải thích của Shin Chang-ae, Trưởng nhóm sản xuất tại trụ sở GMP của ViGenCell, hình ảnh các nhân viên niêm phong các tế bào đã nuôi cấy vào vật chứa hiện ra trước mắt. Những tế bào miễn dịch rời khỏi cơ thể bệnh nhân tại Bệnh viện St. Mary Yeouido vài tuần trước, nay đang chuẩn bị quay trở lại chính cơ thể người đó.
Đối tượng điều trị là bệnh nhân mắc ung thư hạch NK/T ngoài hạch dương tính với EBV (virus Epstein-Barr), những người đã đạt trạng thái thuyên giảm hoàn toàn sau điều trị nhưng có nguy cơ tái phát cao. Mặc dù VT-EBV-N chưa phải là loại thuốc được Bộ An toàn Thực phẩm và Dược phẩm cấp phép lưu hành chính thức, nhưng nó được tiêm theo kế hoạch điều trị y học tái tạo tiên tiến đã được phê duyệt vào tháng 4 vừa qua.
Thuyên giảm hoàn toàn là trạng thái không phát hiện dấu vết ung thư trong các xét nghiệm, nhưng không thể khẳng định chắc chắn rằng tế bào ung thư đã biến mất hoàn toàn. Đặc biệt ở nhóm có nguy cơ tái phát cao, những tế bào ung thư siêu nhỏ còn sót lại trong cơ thể có thể tăng sinh trở lại và gây tái phát. Mục tiêu của phương pháp điều trị này là giảm thiểu nguy cơ tái phát ngay cả sau khi đã thuyên giảm hoàn toàn.
Giáo sư Jeon Young-woo thuộc Khoa Huyết học, Bệnh viện St. Mary Yeouido (Đại học Công giáo), người đứng đầu kế hoạch điều trị, đã gặp gỡ BizHankook vào ngày 14 và giải thích: "Hóa trị thông thường giống như tên lửa, không chỉ tác động vào tế bào ung thư mà còn ảnh hưởng đến cả tế bào lành, trong khi liệu pháp tế bào lần này giống như một 'tay súng bắn tỉa' nhắm vào mục tiêu cụ thể."
Theo Giáo sư Jeon, ung thư hạch NK/T ngoài hạch có liên quan mật thiết đến EBV. Nguyên lý điều trị là trích xuất tế bào miễn dịch từ bệnh nhân, nuôi cấy và tăng cường bên ngoài cơ thể để chúng nhận diện kháng nguyên liên quan đến EBV, sau đó tiêm trở lại để các tế bào miễn dịch này tìm kiếm và loại bỏ các tế bào ung thư dương tính với EBV.
Giáo sư Jeon cho biết: "Đây không phải là sản xuất thuốc hàng loạt tại nhà máy mà là liệu pháp tế bào cá nhân hóa sử dụng chính máu của bệnh nhân. Chúng tôi lấy tế bào miễn dịch từ cơ thể bệnh nhân, gửi đến ViGenCell, nuôi cấy để chúng nhận diện và tấn công kháng nguyên đặc hiệu EBV, sau đó tiêm lại cho bệnh nhân."
Ông cho biết hiệu quả kỳ vọng lớn nhất của phương pháp điều trị này là duy trì trạng thái thuyên giảm hoàn toàn trong thời gian dài. Mục tiêu là giúp các tế bào miễn dịch giám sát và loại bỏ các tế bào ung thư dương tính với EBV còn sót lại sau khi đã loại bỏ khối u có thể nhìn thấy bằng các phương pháp điều trị truyền thống, từ đó giảm nguy cơ tái phát.
Khả năng ức chế tái phát cũng đã được xác nhận trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng thứ 2. Tỷ lệ sống sót không bệnh (DFS) sau 2 năm là 95,0% ở nhóm tiêm VT-EBV-N và 77,6% ở nhóm đối chứng. Trong cùng kỳ, các trường hợp DFS tái phát hoặc tử vong xảy ra ở 1 trong 21 người (4,8%) ở nhóm tiêm và 8 trong 25 người (32%) ở nhóm đối chứng. Trong theo dõi dài hạn 4 năm, DFS của nhóm tiêm được duy trì ở mức 95% trong khi nhóm đối chứng là 56,3%, và tỷ lệ sống sót toàn bộ (OS) sau 4 năm lần lượt là 100% và 83,8%.
Dựa trên kinh nghiệm lâm sàng trước đây, Giáo sư Jeon cũng nhấn mạnh về tính an toàn. Ông giải thích: "Ngoài sốt nhẹ hoặc đau cơ giống như khi tiêm vắc-xin cúm, không có phản ứng phụ nghiêm trọng nào xảy ra." Tuy nhiên, đối với việc điều trị theo Luật Y học tái tạo tiên tiến lần này, vẫn cần phải liên tục kiểm tra tính an toàn và kết quả điều trị sau khi bệnh nhân thực sự được tiêm.
Kết quả nghiên cứu đang liên tiếp được công bố tại các hội nghị y khoa quốc tế lớn. Giáo sư Jeon cho biết: "Sau Hiệp hội Huyết học Châu Âu (EHA) và Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO), chúng tôi dự định sẽ công bố cùng chủ đề tại Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH) vào tháng 12 tới."
Tăng cường khả năng nhận diện EBV của tế bào miễn dịch bệnh nhân, giám sát nguy cơ tái phát
Giai đoạn đầu tiên của quá trình điều trị bắt đầu tại bệnh viện. Bệnh viện St. Mary Yeouido đã lấy tế bào của bệnh nhân đầu tiên thuộc kế hoạch điều trị y học tái tạo tiên tiến vào ngày 23 tháng 9. Phương pháp này sử dụng máy tách chiết thành phần máu để thu thập các tế bào miễn dịch cần thiết cho việc điều trị và trả lại các thành phần máu còn lại cho bệnh nhân. Về điểm phân tách các thành phần cần thiết và trả lại phần còn lại vào cơ thể, nguyên lý này tương tự như hiến tặng huyết tương hoặc tiểu cầu.
Các tế bào thu thập được sẽ được chuyển đến Trung tâm GMP của ViGenCell. Từ đây, quy trình sản xuất cá nhân hóa, khác biệt so với sản xuất dược phẩm thông thường, bắt đầu. Không phải cứ máu bệnh nhân đưa vào trung tâm GMP là sẽ tiến hành tăng sinh tế bào ngay. Đầu tiên, cần có quá trình giúp tế bào T nhận diện được EBV.
Theo ViGenCell, sau khi biệt hóa và làm trưởng thành tế bào trình diện kháng nguyên (APC) từ máu bệnh nhân, họ sẽ chuyển mRNA chứa thông tin kháng nguyên virus EBV vào đó. Khi mRNA được tạo thành protein kháng nguyên bên trong tế bào trình diện kháng nguyên, chúng sẽ được trình diện cho tế bào T. Sau đó, họ đồng nuôi cấy tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào T, đồng thời áp dụng cytokine để kích hoạt và tăng sinh các tế bào T nhận diện được EBV.
Nói một cách đơn giản, đây là quá trình "huấn luyện" bên ngoài cơ thể để tế bào T của bệnh nhân có thể nhận diện được "nhãn dán" mang tên EBV, sau đó tăng số lượng chúng lên. Một nhân viên của ViGenCell giải thích: "Kỹ thuật trình diện kháng nguyên EBV sử dụng mRNA và tế bào trình diện kháng nguyên, cùng với kỹ thuật nuôi cấy khối lượng lớn tế bào T đặc hiệu kháng nguyên EBV chính là cốt lõi của công nghệ này."
Nuôi cấy riêng cho từng bệnh nhân “Ngăn ngừa lây nhiễm chéo”
Vì sử dụng tế bào tự thân, một trong những nguyên tắc quan trọng trong quá trình sản xuất là đảm bảo các tế bào của những bệnh nhân khác nhau không bị trộn lẫn.
Trung tâm V-Cell được trang bị tổng cộng 7 phòng sạch. Nguyên vật liệu được đưa vào khu vực sản xuất sau khi khử trùng qua lối đi riêng, và lộ trình di chuyển của chất thải cũng được tách biệt. Người vận hành phải mặc đồ bảo hộ vô trùng, đội mũ trùm đầu, đeo khẩu trang và găng tay trước khi vào cơ sở sản xuất.
Chỉ vào phòng sản xuất thực tế, Trưởng nhóm Shin Chang-ae cho biết: "Để ngăn ngừa lây nhiễm chéo giữa các đợt (batch), chúng tôi không làm việc với hai đợt trở lên trong cùng một phòng tại cùng một thời điểm. Sau mỗi đợt, chúng tôi đều thực hiện làm sạch, khử trùng và các lồng ấp cũng được quản lý riêng biệt theo từng đợt."
ViGenCell sử dụng lồng ấp chuyên dụng cho từng bệnh nhân. Khi sản xuất tế bào của bệnh nhân tiếp theo tại cùng một địa điểm làm việc, quy trình 'Line Clearance' (Giải phóng dây chuyền) cũng được thực hiện để đảm bảo không còn nguyên liệu hay vật dụng sản xuất nào của đợt trước sót lại.
Vì bản thân tế bào của bệnh nhân là nguyên liệu nên không phải mọi quá trình sản xuất đều diễn ra giống nhau. Theo ViGenCell, đã có những trường hợp không thể hoàn thành sản xuất do trạng thái tế bào của bệnh nhân không phù hợp. Dựa trên kinh nghiệm sản xuất trước đó, tỷ lệ thành công là khoảng 95%.
Trung tâm V-Cell hiện có 7 phòng sạch và 4 lồng ấp trong mỗi phòng xử lý. Trưởng nhóm Shin giải thích: "Mỗi phòng xử lý có thể sản xuất khoảng 4 đợt mỗi tháng, nếu vận hành toàn bộ cơ sở thì có thể sản xuất tối đa 300 đợt mỗi năm." Công ty cho rằng chỉ với cơ sở vật chất hiện có, họ hoàn toàn có thể đáp ứng nhu cầu điều trị ung thư hạch NK/T ngoài hạch trong nước dự kiến.
Môi trường sản xuất được quản lý 24/24. Thông qua hệ thống điều hòa không khí, nhiệt độ và áp suất của phòng sản xuất được duy trì, nếu xảy ra bất thường, thông báo sẽ được gửi ngay lập tức cho người phụ trách. Họ cũng trang bị hệ thống điện dự phòng để duy trì cơ sở trong những tình huống khẩn cấp.
Mất khoảng hai tháng từ khi lấy máu đến khi tiêm cho bệnh nhân
ViGenCell giải thích rằng mất khoảng một ngày từ khi lấy tế bào bệnh nhân đến khi nhập kho tại trung tâm GMP và bắt đầu sản xuất, và mất 27 ngày để hoàn thành nuôi cấy tế bào. Việc nuôi cấy xong không có nghĩa là có thể tiêm ngay cho bệnh nhân. Vì đây là đưa tế bào sống vào cơ thể người, nên cần phải kiểm tra tình trạng nhiễm khuẩn và tính an toàn.
Sau đó, cần thêm 28 ngày để kiểm tra chất lượng (QC), và sau khi kiểm tra xong, cần khoảng một ngày nữa để vận chuyển đến bệnh viện và tiêm cho bệnh nhân. Đặc biệt, các xét nghiệm kiểm tra sự hiện diện của virus ngoại lai và Mycoplasma được xác nhận bằng cách nuôi cấy trong một khoảng thời gian nhất định.
Sau khi đóng gói, VT-EBV-N được bảo quản đông lạnh sâu ở nhiệt độ âm 140 độ C. Nếu vượt qua kiểm tra chất lượng, sản phẩm sẽ được chuyển đến Bệnh viện St. Mary Yeouido thông qua chuỗi cung ứng lạnh (cold chain), và thời hạn sử dụng được công ty công bố là 12 tháng.
Về thời điểm tiêm thực tế cho bệnh nhân đầu tiên, có sự khác biệt đôi chút giữa dự đoán của đội ngũ y tế và nhà sản xuất. ViGenCell dự kiến việc tiêm có thể thực hiện vào khoảng cuối tháng 11 đến đầu tháng 12, tính đến lịch trình kiểm tra chất lượng và xuất hàng còn lại. Giáo sư Jeon dự đoán vào cuối tháng 12, gần dịp Giáng sinh. Lịch trình cuối cùng dự kiến sẽ được quyết định sau khi cân nhắc kết quả kiểm tra chất lượng và tình trạng của bệnh nhân.