[비즈한국] Khi ADC (liên hợp kháng thể-thuốc) nổi lên như một liệu pháp điều trị ung thư thế hệ tiếp theo, sự cạnh tranh trong ngành dược phẩm và công nghệ sinh học toàn cầu ngày càng trở nên gay gắt. Đặc biệt, các công ty công nghệ sinh học Trung Quốc đang nhanh chóng gia tăng vị thế trên thị trường bằng cách tung ra hàng loạt ứng viên ADC và liên tiếp ký kết các hợp đồng chuyển giao công nghệ quy mô lớn với các hãng dược phẩm lớn (Big Pharma) trên toàn cầu.
Giữa bối cảnh cuộc đua ADC trở nên quá tải, sự chú ý của ngành đang đổ dồn vào "ADC tiếp theo". Trong khi các nỗ lực cải thiện những hạn chế kỹ thuật của bản thân ADC vẫn tiếp tục, thì các chuyển động nhằm chiếm lĩnh những liệu pháp mới nhắm vào nhu cầu chưa được đáp ứng của các phương pháp điều trị hiện tại cũng đang tăng tốc. Một trong số đó là RPT (thuốc điều trị bằng dược phẩm phóng xạ).
RPT là phương pháp truyền bức xạ tới khối u bằng cách kết hợp đồng vị phóng xạ điều trị với các chất nhắm mục tiêu tìm đến tế bào ung thư. Đặc biệt, cấu trúc công nghiệp của nó khác biệt so với các loại thuốc chống ung thư thông thường ở chỗ đòi hỏi sự kết nối chặt chẽ từ khâu sản xuất, vận chuyển đến tiêm cho bệnh nhân do thời gian bán rã của đồng vị phóng xạ. Đây là lý do tại sao có dự báo rằng Hàn Quốc, với mật độ bệnh viện cao cùng cơ sở hạ tầng sản xuất và cung ứng dược phẩm phóng xạ sẵn có, có thể nắm bắt cơ hội mới trong lĩnh vực RPT.
Trung Quốc gia tăng sự hiện diện của ADC... Chú ý đến ‘liệu pháp tiếp theo’ RPT
Điều đáng chú ý nhất trên thị trường ADC toàn cầu gần đây là các công ty Trung Quốc. Các công ty sinh học như Kelun-Biotech, MediLink Therapeutics, DualityBio... đang liên tiếp ký kết các hợp đồng lớn với các Big Pharma toàn cầu. Ước tính các công ty Trung Quốc đã chiếm hơn 70~80% các hợp đồng chuyển giao công nghệ ADC toàn cầu được ký kết trong năm ngoái.
Các doanh nghiệp Trung Quốc đang xây dựng nền tảng ADC của riêng mình, phát triển công nghệ nhắm mục tiêu, tải trọng (payload) và liên kết (linker) mới, đồng thời mở rộng tầm ảnh hưởng ra toàn bộ hệ sinh thái ADC thông qua việc hợp tác phát triển và chuyển giao công nghệ với các hãng dược quốc tế.
Dù ADC thu hút sự chú ý kể từ sau sự xuất hiện của ‘Enhertu’, nhưng những bài toán cần giải quyết vẫn còn rất lớn. Do sử dụng các phân tử lớn như kháng thể, việc truyền đủ lượng thuốc vào bên trong mô khối u rắn trở nên khó khăn, đồng thời phải giải quyết các vấn đề về độc tính đối với mô lành và hiện tượng kháng thuốc phát sinh trong quá trình điều trị lặp lại.
Vì lý do này, các đơn vị phát triển ADC đang tích cực nghiên cứu nâng cao chất lượng ADC hiện có thông qua việc áp dụng ADC kháng thể kép, các tải trọng/liên kết mới, hoặc tận dụng các nền tảng mặt nạ (masking platform). Cùng với đó, RPT, phương pháp tấn công tế bào ung thư theo cách khác với ADC, cũng đang được chú ý như một liệu pháp thế hệ mới.
Nếu ADC là phương pháp kết nối tải trọng gây độc tế bào với kháng thể để truyền đến tế bào ung thư, thì RPT là dạng kết hợp đồng vị phóng xạ với các phối tử (ligand) hoặc kháng thể tìm đến tế bào ung thư. Cả hai công nghệ đều có cấu trúc cơ bản giống nhau là tấn công chính xác vào tế bào ung thư, nhưng RPT khác biệt ở chỗ tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách phát ra bức xạ vật lý thay vì thuốc hóa học.
VC Mỹ cũng chú ý đến RPT Hàn Quốc “Thị trường ngách để tránh đối đầu trực diện với Trung Quốc”
Trong quá trình thị trường RPT hình thành một cách bài bản, giới đầu tư toàn cầu cũng kỳ vọng Hàn Quốc có thể nắm bắt cơ hội.
Bà Park So-young, Giám đốc điều hành của 1004 Venture Partners, quỹ đầu tư mạo hiểm (VC) chuyên về chăm sóc sức khỏe tại Thung lũng Silicon (Mỹ), cho biết tại hội thảo ‘Modality thuốc mới K-Bio và thương mại hóa công nghệ’ tổ chức vào ngày 25 tháng trước: “Tại thị trường Mỹ, cùng với ADC và TPD (phân hủy protein mục tiêu), RPT hiện là một trong những công nghệ nổi bật nhất”. Bà Park nhấn mạnh: “Lĩnh vực RPT hiện chưa có người dẫn đầu rõ ràng thống trị thị trường toàn cầu. Đây là thị trường ngách tốt nhất để Hàn Quốc chiếm lĩnh vị thế dẫn đầu toàn cầu, tránh sự đối đầu trực diện với Trung Quốc, quốc gia đang dẫn đầu về ADC”.
Trong RPT, khả năng sản xuất và cung ứng để truyền thuốc đến bệnh nhân thực tế cũng quan trọng không kém gì bản thân ứng viên thuốc mới. Do đồng vị phóng xạ có thời gian bán rã khiến phóng xạ giảm dần theo thời gian, nên việc sản xuất, quản lý chất lượng, vận chuyển và tiêm tại bệnh viện phải vận hành một cách hữu cơ.
Có thể nói, rào cản gia nhập này lại là cơ hội đối với Hàn Quốc. Do các bệnh viện lớn và viện nghiên cứu tập trung dày đặc, cộng với cơ sở hạ tầng liên quan bao gồm cơ sở sản xuất dược phẩm phóng xạ đã được trang bị sẵn, các công ty dược/sinh học trong nước nếu kết hợp với năng lực thực hiện thử nghiệm lâm sàng tích lũy sẽ có năng lực cạnh tranh không chỉ trong phát triển thuốc mới mà còn trong lĩnh vực sản xuất và cung ứng.
Các Big Pharma toàn cầu đã mở rộng tầm nhìn sang RPT. Kể từ ‘Xofigo’ của Bayer, loại thuốc điều trị ung thư tuyến tiền liệt được phê duyệt tại Mỹ năm 2013, tiếp đó là ‘Lutathera’ của Novartis vào năm 2018 và ‘Pluvicto’ vào năm 2022 đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép. Sau thành công của Pluvicto với doanh thu hàng năm đạt 1,994 tỷ USD (2,7 nghìn tỷ KRW) vào năm ngoái, các hãng dược toàn cầu đang tích cực đầu tư hơn vào RPT. Đặc biệt, BMS (Bristol Myers Squibb) đã mua lại RayzeBio, đơn vị phát triển RPT dựa trên Actinium-225 (Ac-225), với giá khoảng 4,1 tỷ USD (5,5128 nghìn tỷ KRW) vào năm 2024, qua đó sở hữu đồng thời đường ống (pipeline) RPT và cơ sở sản xuất riêng.
Đà tăng trưởng của toàn bộ thị trường dược phẩm phóng xạ dự kiến cũng sẽ rất mạnh mẽ. Theo Straits Research, một công ty nghiên cứu thị trường toàn cầu, thị trường dược phẩm phóng xạ toàn cầu (gồm cả chẩn đoán và điều trị) dự kiến sẽ tăng trưởng từ 7,47 tỷ USD (10,0419 nghìn tỷ KRW) năm 2025 lên quy mô 17,48 tỷ USD (23,4984 nghìn tỷ KRW) vào năm 2034.
DuChemBio nhắm tới vị thế trung tâm CDMO RPT dựa trên 12 cơ sở sản xuất toàn quốc
Tại Hàn Quốc, công ty chuyên về dược phẩm phóng xạ DuChemBio đã chính thức bước vào mảng kinh doanh CDMO (phát triển và sản xuất thuê ngoài) để bắt kịp sự mở rộng của thị trường RPT.
Ngày 4 vừa qua, DuChemBio tuyên bố đã quyết định đầu tư cơ sở mới với quy mô 33,6 tỷ KRW để xây dựng nhà máy CDMO chuyên về RPT và trung tâm nghiên cứu và phát triển (R&D). Cơ sở đặt tại Khu công nghiệp Khoa học tiên tiến Jeongeup, tỉnh Jeonbuk dự kiến sẽ được xây dựng theo từng giai đoạn cho đến năm 2032.
Việc DuChemBio chú trọng vào mảng kinh doanh CDMO RPT là do chuỗi cung ứng đặc thù của dược phẩm phóng xạ. Do thời gian bán rã của đồng vị phóng xạ, không thể sản xuất hàng loạt tại một nơi như dược phẩm thông thường, lưu kho thời gian dài rồi chuyển đi khắp thế giới. Cuối cùng, việc thiết lập các điểm trung chuyển theo quy mô quốc gia là rất quan trọng.
DuChemBio đã từng trải nghiệm tầm quan trọng của hệ thống sản xuất và phân phối như vậy đối với dược phẩm phóng xạ dùng trong chẩn đoán. Đặc biệt, trong dược phẩm phóng xạ dùng cho PET amyloid để chẩn đoán bệnh Alzheimer, người ta sử dụng Fluorine-18 (F-18) có thời gian bán rã khoảng 110 phút. DuChemBio đã đảm bảo 12 cơ sở sản xuất dược phẩm phóng xạ trên toàn quốc để sản xuất và cung cấp sản phẩm cho các bệnh viện theo từng khu vực trọng điểm.
Một quan chức của DuChemBio cho biết: “Khi bệnh nhân đặt lịch, cần có năng lực hậu cần và vận hành để sản xuất thuốc tại cơ sở trung tâm vào rạng sáng hôm đó và chuyển đến bệnh viện chỉ trong vài giờ. Chúng tôi đã tích lũy kinh nghiệm cung ứng dược phẩm phóng xạ trong suốt 20 năm qua dựa trên mạng lưới 12 cơ sở sản xuất toàn quốc”.
DuChemBio có kế hoạch mở rộng kinh nghiệm này sang cả CDMO dược phẩm phóng xạ điều trị. Thời gian bán rã vật lý của Lutetium-177 (Lu-177) dùng trong Pluvicto... là khoảng 6,6 ngày. Càng vận chuyển đường dài từ cơ sở sản xuất nước ngoài thì thời gian sử dụng thực tế cho đến khi tiêm cho bệnh nhân càng giảm, do đó việc đảm bảo cơ sở sản xuất gần thị trường là rất quan trọng để nâng cao độ ổn định và hiệu quả cung ứng.
Đây cũng là lý do Novartis liên tục gia tăng các cơ sở sản xuất toàn cầu. Sau khi mở rộng cơ sở sản xuất RPT tại Mỹ, nhà máy tại Hải Yến (Trung Quốc) với vốn đầu tư hơn 600 triệu nhân dân tệ (119,9 tỷ KRW) và nhà máy tại Sasayama (Nhật Bản) với chi phí hơn 100 triệu USD (134 tỷ KRW) dự kiến sẽ đi vào hoạt động trong năm nay.
Tuy nhiên, không phải tất cả các công ty dược/sinh học theo sau nào cũng có thể tự xây dựng cơ sở sản xuất theo từng khu vực như Novartis. Vì việc tự xây dựng mạng lưới sản xuất đòi hỏi vốn đầu tư ban đầu đáng kể và kinh nghiệm sản xuất dược phẩm phóng xạ, nên DuChemBio đã nhắm đến mảng kinh doanh CDMO với phán đoán rằng vai trò của CDMO chuyên nghiệp có thể thay thế sản xuất tại chỗ, quản lý chất lượng và vận chuyển sẽ ngày càng lớn hơn.
Đảm bảo nguồn cung đồng vị phóng xạ cũng là một bài toán khác. Đặc biệt, Ac-225, chất được chú ý như nguyên liệu cốt lõi của RPT thế hệ mới, hiện có sản lượng hạn chế nên các hãng dược phẩm toàn cầu đang tranh nhau đảm bảo khối lượng bằng cách ký các hợp đồng cung ứng dài hạn.
DuChemBio cũng có kế hoạch xây dựng chuỗi cung ứng đồng vị phóng xạ điều trị theo giai đoạn phát triển và nhu cầu của khách hàng trong tương lai. Tại Hàn Quốc, việc mở rộng sản xuất đồng vị phóng xạ y tế tận dụng cơ sở hạ tầng hạt nhân đang được đẩy mạnh với nòng cốt là Công ty Thủy điện & Hạt nhân Hàn Quốc (KHNP), nên kỳ vọng rằng về trung và dài hạn, nền tảng thu mua trong nước cũng sẽ được mở rộng.
Quan chức của DuChemBio chia sẻ: “Vì CDMO sản xuất phù hợp với chất đồng vị phóng xạ có trong loại thuốc điều trị cụ thể, nên khi đơn hàng được xác định, chúng tôi sẽ tiến hành quy trình đảm bảo chất liệu cần thiết. Hàn Quốc cũng đã được trang bị cơ sở hạ tầng hạt nhân và công nghệ chiết xuất đồng vị phóng xạ nên việc cung ứng tự thân sẽ không đến mức quá khó khăn”.
SK Biopharmaceuticals, FutureChem, Selion... Cuộc đua phát triển RPT nội địa cũng bắt đầu
Không chỉ hạ tầng sản xuất, cuộc đua phát triển thuốc mới RPT nội địa cũng đang trở nên gay gắt.
SK Biopharmaceuticals đã chọn RPT làm động lực tăng trưởng thế hệ tiếp theo và đang đồng thời đảm bảo đường ống và chuỗi cung ứng nguyên liệu. Họ đang mở rộng chuỗi giá trị RPT từ phát triển ứng viên đến đảm bảo nguyên liệu thông qua việc xây dựng chuỗi cung ứng Ac-225 với các công ty đồng vị nước ngoài như TerraPower (Mỹ), PanTera (Bỉ), và Eckert & Ziegler (Đức).
Ứng viên RPT đầu tiên là ‘SKL35501’ đã được mua lại từ Full-Life Technologies vào tháng 7 năm 2024 với tổng giá trị 571,5 triệu USD (792,1 tỷ KRW). Chiến lược là sàng lọc bệnh nhân bằng thuốc chẩn đoán hình ảnh ‘SKL35502’ rồi mới tiêm SKL35501, và SK Biopharmaceuticals đã được FDA cấp phép kế hoạch thử nghiệm lâm sàng (IND) giai đoạn 1 cho cả SKL35501 và SKL35502 vào tháng 1 vừa qua.
Họ cũng đang bổ sung thêm đường ống. Tháng 11 năm ngoái, họ đã mua lại ứng viên RPT ‘WT-7695’ từ Cơ quan chuyển giao công nghệ thuộc Đại học Wisconsin (WARF) với giá tối đa 576 triệu USD (842,5 tỷ KRW) và hiện đang trong quá trình phát triển tiền lâm sàng.
Trong mảng RPT điều trị ung thư tuyến tiền liệt, FutureChem và Selion đang cạnh tranh quyết liệt.
FutureChem đang phát triển ứng viên RPT ung thư tuyến tiền liệt dựa trên Lu-177 là ‘FC705’. Họ đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 tại Hàn Quốc và đã hoàn tất việc tiêm thuốc cho bệnh nhân giai đoạn 2a tại Mỹ vào tháng 5 vừa qua. Trước thuốc điều trị, vào tháng 4, họ đã được Bộ An toàn Thực phẩm và Dược phẩm Hàn Quốc (MFDS) cấp phép và ra mắt thuốc chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt ‘Prostaview’. Họ đang xây dựng chiến lược xác nhận sự biểu hiện của ung thư tuyến tiền liệt bằng thuốc chẩn đoán và kết nối với thuốc điều trị.
Selion cũng đã hoàn tất thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 của RPT dựa trên Lu-177 là ‘Lu-177-DGUL’ và đã nộp đơn xin cấp phép lưu hành có điều kiện lên MFDS vào ngày 30 tháng 12 năm ngoái và hiện đang chờ phê duyệt. Lu-177-DGUL đã được chỉ định là thuốc hiếm trong giai đoạn phát triển và thuộc đối tượng của Hệ thống hỗ trợ thẩm định nhanh sản phẩm đổi mới toàn cầu (GIFT) của MFDS.
Thị trường RPT hiện đang dẫn đầu về mặt thương mại hóa bởi các Big Pharma như Novartis, nhưng cuộc cạnh tranh xoay quanh đường ống thế hệ tiếp theo và hạ tầng sản xuất mới chỉ đang bắt đầu một cách nghiêm túc. Tại Hàn Quốc, khi SK Biopharmaceuticals bắt tay vào phát triển thuốc mới toàn cầu, FutureChem và Selion tăng tốc thương mại hóa RPT nội địa, thì DuChemBio cũng đang mở rộng phạm vi sang cả chuỗi sản xuất và cung ứng.
Đối với ADC, các công ty sinh học Trung Quốc đã nhanh chóng chiếm lĩnh thế chủ động trên thị trường chuyển giao công nghệ toàn cầu, nhưng với RPT, hệ sinh thái công nghiệp mới chỉ đang trong quá trình hình thành. Việc sở hữu nhanh chóng chuỗi giá trị không chỉ bao gồm phát triển ứng viên mà còn từ đảm bảo đồng vị phóng xạ, sản xuất, hậu cần đến tiêm tại bệnh viện dự kiến sẽ quyết định năng lực cạnh tranh trong tương lai.