[Bizhankook] Trong xu hướng cắt giảm thí nghiệm trên động vật trong quá trình phát triển thuốc mới, các phương pháp thử nghiệm thay thế động vật như organoid đang thu hút sự chú ý. Tuy nhiên, rõ ràng vẫn tồn tại hạn chế là khó có thể tái hiện đầy đủ các phản ứng miễn dịch và độc tính diễn ra trong toàn bộ cơ thể người. Do đó, ngành công nghiệp cho rằng vẫn còn quá sớm để organoid thay thế hoàn toàn thí nghiệm trên động vật và cần được sử dụng như một phương tiện bổ sung cho các thử nghiệm hiện có.
Vì vậy, việc sử dụng "chuột nhân hóa" (humanized mouse) – loài chuột đã được cấy ghép một phần hệ miễn dịch của con người – để giảm bớt các thử nghiệm trên linh trưởng như khỉ đang nổi lên như một giải pháp thay thế thực tế. Thử nghiệm thay thế động vật không có nghĩa là hoàn toàn không sử dụng động vật. Việc giảm sử dụng động vật bậc cao và chuyển sang các mô hình động vật ít gây gánh nặng hơn cũng được giải thích là một hướng đi để giảm thí nghiệm trên động vật.
“Khó dự đoán phản ứng miễn dịch toàn thân chỉ với organoid”
Các chuyên gia thử nghiệm phi lâm sàng trong nước chỉ ra rằng organoid có hạn chế bẩm sinh là mô hình ngoài cơ thể (in vitro). Kang Young-mo, CEO của Preclina, mặc dù đồng tình rằng các phương pháp thử nghiệm thay thế động vật là hướng đi cần thiết trong dài hạn, nhưng đánh giá rằng việc thay thế hoàn toàn thí nghiệm trên động vật ở trình độ công nghệ hiện tại là khó khả thi trên thực tế.
Ông cho biết: “Organoid có khả năng đánh giá độc tính và hiệu quả ở cấp độ mô hoặc tế bào cụ thể, nhưng có hạn chế trong việc tái hiện phản ứng miễn dịch toàn thân – nơi các tế bào miễn dịch đa dạng như tế bào T và tế bào B tương tác với nhiều cơ quan khác nhau”. Ông nói thêm: “Nếu tiến vào thử nghiệm lâm sàng mà không trải qua đầy đủ quy trình kiểm chứng an toàn thông qua thí nghiệm trên động vật, bệnh nhân sẽ phải đối mặt với nguy cơ chịu đựng những tác dụng phụ nghiêm trọng không mong muốn”.
Choi Mi-young, CEO của C&SR, cũng giải thích: “Đánh giá dược động học (PK/PD) của organoid còn hạn chế, đồng thời vấn đề về độ trưởng thành của tế bào và sự sai lệch chất lượng giữa các lô nuôi cấy vẫn là thách thức cần giải quyết. Ở thời điểm hiện tại, chúng đóng vai trò bổ sung cho dữ liệu phi lâm sàng hiện có hơn là tài liệu chứng minh cốt lõi”.
Trên thực tế, mặc dù FDA cũng đang thúc đẩy chính sách mở rộng việc sử dụng các phương pháp thử nghiệm thay thế động vật như organoid, cơ quan này vẫn duy trì quan điểm rằng đây không phải là khái niệm thay thế đồng loạt các thí nghiệm động vật truyền thống, mà áp dụng dần dần bắt đầu từ các dược phẩm sinh học dựa trên kháng thể đơn dòng – lĩnh vực đã được kiểm chứng về tính hợp lý khoa học.
Chuột nhân hóa… Có thể là giải pháp thực tế để giảm thử nghiệm trên linh trưởng
Như vậy, công nghệ mà ngành công nghiệp chú ý để bù đắp những hạn chế của các phương pháp thử nghiệm thay thế động vật chính là “chuột nhân hóa”. Chuột nhân hóa được cấy ghép tế bào miễn dịch người có khả năng tái hiện phản ứng miễn dịch của con người một cách tương đối giống, nên được đánh giá là có thể dự đoán ở mức độ cao hơn chuột thí nghiệm thông thường các độc tính đặc hiệu ở người, chẳng hạn như hội chứng giải phóng cytokine (CRS) có thể xảy ra trong các liệu pháp miễn dịch ung thư hoặc liệu pháp tế bào và gen.
Đặc biệt, nhu cầu phát triển các dược phẩm kháng thể được thiết kế đặc hiệu cho con người đang tăng lên gần đây, khiến giá trị ứng dụng của chuột nhân hóa cũng ngày càng lớn.
Theo Viện Hàn lâm Khoa học, Kỹ thuật và Y học Quốc gia Hoa Kỳ (NASEM), nhiều dược phẩm sinh học như kháng thể đơn dòng, kháng thể kép và ADC thường không thể hiện tác dụng dược lý ở loài gặm nhấm, vì vậy thử nghiệm độc tính trên linh trưởng thường là bắt buộc. Thêm vào đó, với sự bùng nổ phát triển thuốc kháng thể mới bao gồm ADC, tập trung tại Trung Quốc, nhu cầu về linh trưởng cũng tăng vọt. Gần đây, với sự phục hồi đầu tư R&D của các doanh nghiệp sinh học Trung Quốc, có phân tích cho rằng giá khỉ thí nghiệm đã tăng gần gấp 10 lần so với trước đại dịch COVID-19.
CEO Kang cho biết: “Ý nghĩa của việc cắt giảm thí nghiệm trên động vật bao gồm cả việc không chỉ đơn thuần là không sử dụng động vật, mà còn thay thế linh trưởng như khỉ bằng chuột để giảm gánh nặng cho động vật thí nghiệm. Chuột nhân hóa không phải là công nghệ thay thế vô điều kiện các thử nghiệm trên linh trưởng, mà là một giải pháp thay thế thực tế để giảm thiểu các thử nghiệm linh trưởng cần thiết”.
Preclina đã phát triển các mô hình xơ phổi nhân hóa (BILF) và bệnh viêm ruột (IBD). Công ty cho biết họ hiện là doanh nghiệp duy nhất trên thế giới thương mại hóa nền tảng đánh giá chuột nhân hóa cho các bệnh tự miễn và dị ứng. Dựa trên năng lực kỹ thuật này, công ty đã trở thành doanh nghiệp châu Á đầu tiên nhận giải thưởng Best CRO tại Global Pharma Tech Awards 2025 và đang tiến quân vào thị trường toàn cầu với các cơ sở tại châu Âu và Mỹ.
C&SR cũng đang xây dựng hệ thống tiêu chuẩn hóa (QC) để giảm bớt sự sai lệch về chất lượng của chuột nhân hóa. Dựa trên công nghệ triển khai ổn định kháng nguyên bạch cầu người (HLA), công ty đang phát triển một nền tảng cho phép quan sát tương tác giữa tế bào ung thư và tế bào miễn dịch người ngay trong cơ thể sống (in vivo).
Công nghệ này cũng đã được áp dụng vào nghiên cứu mở rộng chỉ định bệnh đa xơ cứng cho thuốc điều trị viêm xương khớp có nguồn gốc tự nhiên Apitoxin của Apimed. Apimed đã xác nhận hiệu quả điều trị trong phân tích phi lâm sàng trung gian sử dụng chuột nhân hóa và hy vọng có thể sử dụng dữ liệu này làm dữ liệu bắc cầu cho thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 tại Mỹ trong tương lai.
“Đừng chỉ hỗ trợ thuốc mới, cần đầu tư cả cơ sở hạ tầng kiểm chứng”
Ngành công nghiệp chỉ ra rằng mặc dù công nghệ đánh giá phi lâm sàng trong nước đang 확보 (đảm bảo) được khả năng cạnh tranh toàn cầu, nhưng sự hỗ trợ của chính phủ vẫn nghiêng về phía bản thân quá trình phát triển thuốc mới.
Gần đây, với việc đẩy mạnh Đạo luật An ninh Sinh học tại Mỹ, xu hướng giảm sự phụ thuộc vào các CRO (tổ chức nghiên cứu hợp đồng) Trung Quốc đang lan rộng, kéo theo kỳ vọng rằng nhu cầu phi lâm sàng toàn cầu có thể dịch chuyển sang Hàn Quốc. Tuy nhiên, sự đầu tư cho cơ sở hạ tầng kiểm chứng và hệ thống tiêu chuẩn hóa để hấp thụ nhu cầu này vẫn còn tương đối thiếu hụt.
CEO Kang cho biết: “Chính phủ không nên chỉ hỗ trợ phát triển công nghệ thay thế, mà cần xây dựng trung tâm kiểm chứng (validation hub) để kiểm tra xem công nghệ organoid hay chuột nhân hóa được phát triển trong nước phản ánh chính xác môi trường cơ thể sống thực tế đến mức nào”.
CEO Choi cũng đề xuất: “Đối với các mặt hàng có thử nghiệm linh trưởng bị hạn chế, cần có một sandbox quy định (regulatory sandbox) công nhận gói phi lâm sàng lai kết hợp dữ liệu chuột nhân hóa và organoid. Đối với các dữ liệu đã qua kiểm chứng khoa học, cần quy định cụ thể hơn về tiêu chuẩn miễn trừ thử nghiệm linh trưởng và hướng dẫn chất lượng”.
Giá trị thực sự của các phương pháp thử nghiệm thay thế động vật không nằm ở việc loại bỏ động vật thí nghiệm một cách mù quáng, mà nằm ở việc đảm bảo an toàn cho con người khi dùng thuốc mới. Liệu chuột nhân hóa – công nghệ vượt qua giới hạn vật lý của organoid và thay thế dần các thí nghiệm linh trưởng chi phí cao – có thể trở thành giải pháp cho vấn đề này? Để năng lực kỹ thuật phi lâm sàng mà các doanh nghiệp trong nước đang thể hiện có thể dẫn đến thành tựu thực tế về đơn đặt hàng và chiếm lĩnh thị trường trong bối cảnh thay đổi địa chính trị toàn cầu, việc đưa ra một sandbox quy định linh hoạt đang là vấn đề cấp bách.